C-H键的直接官能化是有机合成的理想策略，直接选择性地断裂C-H键，可以高效地构筑其他官能团，并且极大地提高反应效率和原子经济性。另一方面，含氮杂环作为重要的片段存在于许多生物活性分子中，选择性地引入官能团对于药物修饰具有重要意义。

南京大学王毅教授课题组一直以来致力于有机氟化学的研究，在廉价氟源的活化以及氟化试剂的开发方面取得了一系列研究进展（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 624-627; Nat. Commun.2020, 11, 2572; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 21875-21879; Nat. Commun.2022, 13, 3515）。近期，该课题组描述了一种瞬态活化策略，涉及三氟甲基磺酰基转移过程和π-π堆积的分子间弱相互作用，实现了无催化剂条件下，各种含氮杂环苄位C(sp 3 )-H键的直接三氟甲基化反应，包括吡啶、嘧啶、喹啉、二氢吡啶酮、四氢异喹啉和四氢喹唑啉等，避免了预官能化、导向基团预先安装以及化学计量金属和强氧化剂的使用。此外，深入地机理研究揭示了π-π堆积相互作用对激活含氮杂环苄位的C(sp 3 )-H键起决定性作用（Figure 1）。成果发表于Chemical Science（DOI: 10.1039/D2SC03989C）。

Figure 1. Synthetic strategies for direct C(sp3)-H bond trifluoromethylation

（图片来源：Chemical Science）

首先，作者通过对咪唑盐试剂（IMDN-Tf）、溶剂、碱等一系列反应条件进行优化，最终确定了该反应的最优条件：试剂IMDNTf2a作为三氟甲基源，2,6-Lutidine作为碱源，26 W CFL白炽灯作为光源，在乙腈溶剂中反应2-12 h。

Figure 2. Substrate scope of azinylic C(sp3)-H bond trifluoromethylation

（图片来源：Chemical Science）

随后，作者对底物的适用范围进行了考察。如图Figure 2所示，一级C(sp 3 )-H底物包括甲基取代的吡啶、嘧啶和喹啉都可以以良好的收率提供相应的三氟甲基化产物（3-5）。带有吸电子或给电子基团的吡啶和喹啉以中等至良好的产率得到产物（6-14）。同时，二级C(sp 3 )-H底物也能较好地兼容反应，含有乙基、丙基、异丁基、庚基、环己基和苄基取代基的吡啶和喹啉以中等至良好的产率提供产物（15-27）。二氢吡啶酮、四氢异喹啉和四氢喹唑啉也以良好的收率提供了三氟甲基化产物（19-21），在标准条件下可以很好地耐受带有酯和酰胺基团的嘧啶和喹啉衍生物（28-35），萘基、呋喃基和吡啶基酯取代的喹啉也很容易以中等收率转化为相应的产物（36-38）。为了进一步研究反应的适用范围，作者考察了一系列含氮杂环的天然产物，胡椒酸（45）、丙磺舒（46）、吉布罗齐（47）、樟脑酸（48）、月桂酰氯（49）和脱氢枞胺（50）等衍生物可以以良好的收率（42-76%）提供相应的三氟甲基化产物。

Figure 3. Substrate scope of the three-component azinylic C(sp3)-H bond functionalization

（图片来源：Chemical Science）

通过改变反应条件，这种实用的瞬态活化策略已经被应用于α,β-不饱和烯烃的双官能化（Figure 3）。在此之前，涉及缺电子杂苄基C(sp 3 )-H键的活化和氟烷基自由基加成的Giese反应很少被报道。几种常见的缺电子α,β-不饱和烯烃可以参与反应，以中等收率（34%-60%）得到产物（52-61）。值得注意的是，生物活性分子如双丙酮果糖、扑热息痛、派卡瑞丁、苯佐卡因、双丙酮-D-葡萄糖以及表雄酮衍生的烯烃，以良好的收率得到了相应的三氟甲基化产物（63-68）。

Figure 4. Mechanistic studies

（图片来源：Chemical Science）

作者进行了一系列的机理验证实验，通过GC-MS分析和单晶衍射证明了关键中间体69和72的存在，此外，通过对磺酰咪唑盐试剂IMDN2a-2g的优化表明，π-π堆积相互作用是该反应中C(sp 3 )-H键活化的关键步骤。通过在标准条件下添加三当量的TEMPO时，捕捉到TEMPO加成产物73和74，并通过 19 F NMR和HRMS检测证实。此外，用4-苄基吡啶75作为底物得到三氟甲基化产物76，并且可以通过HRMS监测二聚化副产物77。这些实验结果表明，可能通过弱N-S键的均裂产生一对CF 3 自由基和苄基自由基。

Figure 5. Proposed reaction mechanisms.

（图片来源：Chemical Science）

为了深入研究反应，作者与梁勇教授课题组合作，对该反应机理做了充分的理论计算。基于上述研究和DFT计算，作者提出了该反应可能的机理（Figure 5）。首先，在含氮杂环和咪唑鎓磺酸试剂IMDN-Tf2a的作用下，通过Tf转移过程形成中间体I，并解离出2-苯基咪唑。然后咪唑通过π-π堆积作用活化苄位C(sp 3 )-H键，生成亚烷基二氢吡啶中间体III。在可见光照射下，中间体III通过弱N-S键均裂产生CF 3 自由基和苄基自由基并释放出SO 2 。最后，CF 3 自由基和苄基自由基经过自由基-自由基偶联过程得到目标产物（路径a）。另一方面，也不能排除链反应的可能性。即CF 3 自由基加成到中间体III上并裂解产生目标产物和三氟甲基自由基，完成链式循环（路径 b）。

综上所述，王毅教授课题组开发了一种瞬态活化策略，用咪唑鎓磺酸盐阳离子试剂 IMDN-Tf实现了光诱导含氮杂环苄位C(sp 3 )-H 键的直接三氟甲基化。这种稳定的试剂具有独特的电子特性，能够快速将三氟甲磺酰基转移到含氮杂环上，同时，苯基取代的咪唑由于良好的π-π堆积效应，还可以促进含氮杂环的苄基去质子化。这种将三氟甲基化试剂和碳氢键活化以非常规的无催化剂方式结合，为后期选择性C(sp 3 )-H 官能化提供了思路。

本文第一作者为南京大学研究生黄梦君，共同通讯作者为南京大学王毅教授，梁勇教授和张为钢博士。该工作得到国家自然科学基金（21971107、2201101）、中国博士后科学基金（2021T140309、2021M691511）、中央高校基本科研业务费专项资金（020514380253、020514380275）、江苏省国家自然科学基金（BK20211555）、南京大学高性能计算中心（HPCC）的大力支持。

课题组网站：http://molab.nju.edu.cn/

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。