【写在前面】：本期推荐的是由中国科学院昆明植物研究所西部植物化学与植物资源国家重点实验室等研究团队合作近期发表于European Journal of Medicinal Chemistry(IF7.088）的一篇文章，揭示丹参酮衍生物抑制色氨酸-犬尿氨酸 (Trp-Kyn) 代谢途径评价癌症免疫生物学机制。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Discovery and biological evaluation of tanshinone derivatives as potent dual inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 and tryptophan 2, 3-dioxygenase

吲哚胺 2, 3-双加氧酶 1 (IDO1) 和色氨酸 2, 3-双加氧酶 (TDO) 催化色氨酸-犬尿氨酸 (Trp-Kyn) 代谢途径的第一步和限速步骤，是癌症免疫治疗的有吸引力的靶点。文献中报道了一些双重 IDO1/TDO 抑制剂。然而，小分子 IDO1 和 TDO 抑制剂尚不能用于临床。在这里，我们报告了天然存在的萜类化合物丹参酮 IIA 和隐丹参酮的合成类似物，以及它们的 IDO1/TDO 抑制活性，使用酶促和细胞分析。最有效的化合物 30 进一步表征了直接相互作用、抑制动力学和分别通过表面等离子共振 (SPR)、酶动力学和光谱分析方法对抗 IDO1 和 TDO不同的结合模式。初步机制研究表明，化合物30通过潜在的线粒体介导的 Bcl-2/Bax通路显著促进细胞凋亡。 IDO1过表达的 HeLa细胞模仿癌细胞，对 30种治疗敏感。这些结果为传统草药的主要成分丹参酮的新临床应用提供了进一步的见解。

图文摘要

【前言】

天然产物在 IDO1抑制剂的发现过程中发挥了至关重要的作用。生物活性萜类化合物是我们课题组的长期兴趣。为了鉴定新的双重 IDO1/TDO 抑制剂，筛选并针对人类 IDO1 和 TDO 检测了结构多样的内部天然产物库。这种筛选导致发现了几种呋喃-邻萘醌二萜（7-10），它们显示出对 IDO1 和 TDO 的酶抑制活性，IC50 值分别为 0.59-25.1 μM 和 1.01-9.8 μM（图 1B） .与化合物 7 和 8 相比，化合物 9 和 10 在 C-3 和 C-17 基团上带有羟基，活性显着提高。对环 A 和 D 的修饰，尤其是 C-3 和 C-17 甲基，对于良好的疗效至关重要。连同来自 Zhao 等人的 邻萘醌衍生物作为 IDO1 抑制剂的报告中的提示。[40,41]，这些事实意味着天然丰富且可商购的crytotanshinone (7) 或tanshinone IIA (8) 代表了一种适合进一步SAR 研究的化合物。我们设想对低温丹参酮 (7) 和丹参酮 IIA (8) 进行优化可能会产生良好的先导候选者。在此，我们报告通过对丹参酮的全面修饰和对多种合成类似物的生物学评估，合成类似物 30 表现出优异的效力和功效。不同的生化和生物物理技术，包括SPR、紫外-可见吸收光谱和动力学分析，用于研究酶抑制剂的结合和抑制机制。研究了化合物30刺激细胞凋亡的潜在机制。

【结果部分】

1.丹参酮IIA衍生物的构效关系总结。

2.将化合物30表征为高效IDO1/TDO双重抑制剂。

3.通过紫外可见光谱表征化合物30 与IDO1和TDO的血红素结合模式。

4.化合物30促进细胞凋亡，过表达IDO1的HeLa细胞对化合物30处理更敏感。

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