辐射是能量以粒子或者电磁波的形式在空间传播的过程，能量大于12 eV，可引起原子电离的辐射则称为电离辐射（IR）。机体暴露于IR会对正常组织器官造成不同程度的损伤，导致免疫力下降、皮肤发红、癌症等的发生。天然活性产物不仅含有多种生物活性成分还具有安全、廉价和可靠等优点。因此，为了预防和减轻辐射所致伤害，天然活性产物作为辐射防护剂具有良好的研究开发前景。

广东药科大学的吴铭，纪晨萱，吴小勇*等 对 IR对人体的损伤及危害进行了综述，总结目前报道的具有抗辐射作用的各类天然活性产物的应用及其作用机制，以期为天然活性产物的研究与开发提供参考。

1 IR的危害

暴露于一定剂量的IR会对机体产生不良影响（表1）。机体暴露于总剂量高于0.7 Gy的IR后，在1 h内并可能持续数月出现头痛、眩晕、肌肉无力和味觉或嗅觉异常等症状；暴露于剂量为1～2 Gy的IR，会导致恶心、呕吐、腹泻；若机体暴露于更高剂量的IR，则会出现急性辐射综合征（ARS）。ARS是短时间内高剂量穿透性辐射对全身或身体重要部分造成损伤的一种疾病，包括造血综合征、胃肠综合征和神经血管综合征。骨髓具有高度的代谢活性且大多数骨髓细胞都相对不成熟，IR可减少骨髓细胞的生成、成熟细胞的再分配和凋亡，导致造血细胞数量呈剂量依赖性下降。IR剂量越高，对胃肠道系统中的绒毛破坏和损伤越大，继而导致组织紊乱，破坏小肠的吸收能力。

2 IR的损伤作用及其机制

如图1所示，IR对生物体的损伤机制主要分为直接损伤和间接损伤。

2.1 导致氧化应激

IR所致间接损伤主要依靠自由基的大量累积进而对机体产生损伤，其中起主要作用的是活性氧（ROS），如超氧阴离子自由基、过氧化氢、羟自由基等。人体内ROS的产生由氧化还原系统进行动态调节，是细胞生理状态下免疫应答、细胞信号转导、微生物防御、分化、细胞黏附、凋亡等多种细胞过程的重要介质，对于调节干细胞的自我更新和分化至关重要。而在IR刺激下，ROS的不断积累使机体抗氧化反应不足以将ROS水平恢复至正常水平，进而导致氧化应激的产生，并引起DNA链断裂、脂质过氧化、蛋白质结构改变等，间接造成细胞功能受损或死亡，从而影响基因表达及信号转导，最终导致疾病和衰老。

2.2 损伤DNA

DNA是辐射损伤的重要靶点之一，DNA分子中的核糖、碱基及磷酸二酯键均对IR极度敏感，辐射所产生的反应性极强的ROS，可夺取核糖、脱氧核糖上的氢原子，形成脱氢自由基，导致磷酸二酯键断裂，还可以使碱基直接电离形成碱基自由基正离子，导致碱基的改变。除此之外，IR还可导致DNA单链断裂、双链断裂和DNA-蛋白质分子交联等，甚至造成DNA二级结构和三级结构等多种类型的损伤。IR也可引起染色体数目和结构异常、基因突变和染色体畸变，这些改变可加重细胞基因组的不稳定性，导致细胞失去正常的生长控制功能，促进细胞的恶性转化，包括细胞死亡、丧失繁殖能力、突变等。辐射所致的DNA损伤30%～40%归因于辐射能量直接沉积使DNA电离损伤，60%～70%是间接分解水分子产生过量自由基所引起的。

2.3 破坏脂质

IR可以直接作用于脂质中与双键相连的C－H，发生脱氢反应从而形成大量自由基。自由基的不断积累导致脂质过氧化，产生脂质过氧化物（LPO）。丙二醛（MDA）是自由基引发脂质过氧化作用的最终分解物，其含量可间接反映机体的脂质过氧化水平。MDA还可以引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚集，引发细胞损伤的恶性循环；此外，LPO衍生物也参与了与辐射所致氧化应激疾病的发病机制。

2.4 破坏蛋白质

细胞内存在的蛋白质是氧化损伤的关键生物靶标，IR可以直接通过交联、氨基酸转化或通过ROS诱导的氧化应激间接破坏细胞内的蛋白质成分。蛋白质最常见的化学变化包括裂解、氧羰基化和交联。ROS可诱导肽键断裂，蛋白质的烷氧基和烷基过氧化物衍生物可以通过α-酰胺化或二酰胺化途径裂解，半胱氨酸侧链的氧化导致蛋白质巯基和低分子质量基团如谷胱甘肽之间形成混合二硫化合物。在无氧的情况下，两个以碳为中心的自由基可以反应并形成碳碳交联衍生物，氧化蛋白质的羰基相互作用导致蛋白质间和蛋白质内交联。

2.5 导致细胞凋亡

细胞凋亡是通过遗传控制过程有序和调节的细胞死亡形式。常见的凋亡途径有线粒体凋亡途径、内质网（ER）凋亡途径和外源性死亡受体途径。

1 ) 线粒体凋亡途径

ROS作用于线粒体，线粒体膜电位发生改变，产生阴离子通道，膜通透性增加，并通过调控相应抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax等信号通路，使线粒体中的细胞色素c（Cyt c）释放到线粒体膜外，Cyt c再与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-9前体、凋亡蛋白激活因子1（Apaf-1）相互作用，形成凋亡小体，凋亡小体启动Caspase级联反应，进而激活效应Caspase，从而导致细胞凋亡。

2) 内质网凋亡途径

ER是一种主要负责蛋白质折叠的中央细胞器，其参与了细胞凋亡途径。ER功能异常会导致未折叠蛋白质反应（UPR）的触发，并依次降解和清除积累的未折叠或错误折叠的蛋白质。UPR由位于ER膜的3 种独特的ER传感器介导，包括蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）、肌醇需求酶1（IRE1）和激活转录因子（ATF）6，它们都负责通过消除未折叠或错误折叠的蛋白质来缓解ER应激和恢复ER稳态。ER途径中诱导细胞凋亡的3 种途径分别为PERK-真核起始因子2的α亚基（eIF2α）-C/EBP同源蛋白（CHOP）、IRE1-X盒结合蛋白1（XBP1）-CHOP和ATF6-XBP1-CHOP。过量ER诱导的细胞凋亡主要由促凋亡转录因子CHOP和c-Jun N端激酶（JNK）或应激活化蛋白激酶（SAPK）启动，分别由PERK和IRE1介导，这些变化抑制Bcl-2表达并促进Bax表达，进而激活ER相关的Caspase级联反应，包括Caspase-12和Caspase-3。

3 ) 外源性死亡受体途径

外源性死亡受体途径由脂肪酸合成酶（Fas）相关蛋白通过死亡结构域募集Caspase-8前体、Caspase-10前体形成死亡诱导信号复合体（DISC），在DISC中Caepase-8由于寡聚化水解活性增强，Caspase-8酶原通过自我剪切而活化，活化的Caepase-8释放到细胞质中启动Caspase级联反应，最终导致DNA的降解。此外，激活的Caspase-8能在细胞质中裂解BH3相互作用域死亡激动因子（Bid），裂解产物的羧基端即截断的Bid（t-Bid）被转移至线粒体释放Cyt c。Bid的裂解将死亡受体通路和线粒体通路联系起来，有效放大了凋亡信号。IR诱导的细胞凋亡的3 种途径如图2所示。

3 天然活性产物的抗IR作用

目前，除经典的抗辐射化学药物氨磷汀外，美国食品药品监督管理局还批准了8 种辐射防护剂上市，此外，现有的抗辐射药物还有激素类、氮氧自由基类、细胞因子类等，但临床上常常伴随着呕吐、头痛等不良反应及给药途径局限等缺陷。植物中提取的天然活性产物具有安全、廉价等优点，在药物的研究开发中具有较大潜力。天然活性产物发挥辐射防护剂作用的主要机制是因具有清除自由基、抗炎、促进损伤修复、促进造血细胞再生等生物活性。

3.1 多酚类

多酚类化合物是一类植物次级代谢产物。植物多酚以苯环多羟基取代形成苯酚为特征，酚类化合物中的多元酚羟基可与自由基反应，阻断自由基式的链式反应，具有很好的清除自由基的作用，是公认的抗氧化剂。多酚类物质对辐射诱导损伤的防护作用研究如表2所示。

3.2 黄酮类

黄酮类化合物是一类以2-苯基色原酮为母核的多酚化合物，通常以游离态或以糖苷结合形式存在。黄酮类化合物作为一种潜在的高效天然辐射防护物质，可通过清除自由基、调节抗氧化酶水平、保护细胞DNA、增强机体免疫功能、提高造血组织活力等方式进行辐射防护。

3.3 皂苷类

皂苷是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷，大部分分布在高等植物中，也有少量存在于海洋植物中。许多中草药如人参、桔梗、刺五加等都含有皂苷。研究表明，皂苷类物质不仅可以清除自由基、提高抗氧化酶活力、调节细胞凋亡和细胞周期，还可以通过减轻射线所致的造血系统损伤以及染色体损伤，促进造血功能的恢复和DNA的修复，缓解辐射引起的免疫力下降发挥辐射防护作用。皂苷类物质对辐射诱导损伤的防护作用研究如表4所示。

3.4 多肽类

科学研究发现，蛋白质在肽形式下极具活性，且寡肽比单一氨基酸更容易吸收。肽是氨基酸的聚合物，其分子结构介于氨基酸和蛋白质之间，具有氨基酸与蛋白质不可替代的作用。肽的氨基酸结构决定了其抗氧化能力大小，多肽类物质主要通过清除自由基来达到辐射防护的作用。此外，多肽类物质还可以通过免疫调节、刺激骨髓造血机能以及提高氧化酶活力等方式发挥较好的防辐射功能。多肽类物质对辐射诱导损伤的防护作用研究如表5所示。

3.5 多糖类

多糖是一种由10 个或10 个以上单聚糖通过α-或β-糖苷键组成的线性或支链，分子质量可达数万甚至数百万的天然高分子聚合物，广泛存在于植物、微生物、藻类和动物中。多糖是生命活动中必不可少的大分子，在细胞与细胞之间的通讯、细胞黏附和免疫系统中的分子识别等方面发挥着重要作用。相关研究表明，多糖的抗辐射机制主要是通过清除自由基、增强免疫力、发挥免疫调节作用、减少对造血系统的辐射损伤、增强DNA损伤修复能力、抑制细胞凋亡来实现的。多糖类物质对辐射诱导损伤的防护作用研究如表6所示。

结论

无论是天然辐射还是人工辐射产生的IR，当接触超过一定剂量时会对人体造成不可忽视的损伤。辐射的主要危害是产生大量的ROS，导致氧化应激。因此，及时阻止ROS的产生、迅速清除ROS的累积是辐射防护剂的首要作用。此外，辐射防护剂还应具备修复DNA和细胞损伤、帮助受损器官再生、调节免疫功能、降低氧化应激等功能。目前使用或在研究的辐射防护类药物主要有氨基硫醇类化合物、氮氧自由基类、维生素类、激素类和细胞因子等，但大多具有不良的副作用，如呕吐、腹泻等反应。天然活性物质作为新型辐射防护剂如多肽类、多糖类、多酚类等因具有来源广泛，安全高效等优点拥有广阔的开发前景，但还存在着一些局限性：1）天然产物的药物种类繁多且成分复杂，其物质的量效关系和构效关系是否与作用机制有关联还是不够明确，且未深入探讨其作用的有效部位、作用靶点等；2）目前天然活性产物的辐射研究仅仅停留于体外或动物实验层面，真正应用于临床的产品较少，且动物实验与人体实验之间的剂量转化存在差异；3）天然活性产物作为辐射防护剂可能存在非预期保护肿瘤细胞免受辐照杀死，从而诱导辐射抗性。但目前许多天然活性物质如姜黄素、染料木素和白藜芦醇对癌细胞具有辐射增敏作用，对正常细胞具有辐射保护作用。

针对上述问题，可以重点研究以下方面：1）进一步纯化各类天然活性产物，明确其构效、量效关系，深入探讨其作用机制；2）加强对天然活性产物的消化代谢研究及其代谢途径、毒性等，为进入临床试验奠定基础；3）研发适合产业化的制备工艺，提高和拓宽因天然活性产物作为新型辐射防护剂对于医疗领域、太空领域、军事领域等应用；4）考虑多种天然活性物质复配使用，协同发挥更大化有效作用，提高各物质生物活性利用度。

本文《天然活性产物抗电离辐射活性研究进展》来源于《食品科学》2023年44卷11期390-400页. 作者：吴铭，纪晨萱，吴小勇，郑传进，何文江，李文治，尹辉. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20220622-243. 点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

实习编辑：李雄；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网。

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